Эндокринология и метаболизм в 2 томах

Гипогликемия после еды в отличие от гипогликемии натощак ред­ко сопровождается угрожающими жизни состояниями. Клиниче­ские формы этого синдрома обычно дифференцируют исходя из того, возникает ли он в отсутствие другого заболевания или свя­зан с операциями на желудочно-кишечном тракте (алиментарный синдром) или ранними стадиями инсулинонезависимого диабета (диабет взрослых, II тип).

Хотя эта форма синдрома встречается наиболее часто, диагноз идиопатической гипогликемии после еды ставят методом исклю­чения. Больные в этом случае внешне не отличаются от здоровых, но часто предъявляют жалобы на слабость, тошноту или сердце­биения. Предъявляемые ими соматические жалобы могут казаться несоответствующими реал7лному физическому состоянию, в резуль­тате чего их часто считают эмоционально неуравновешенными или страдающими навязчивыми идеями. Синдром чаще всего встреча­ется у женщин в возрасте 25—35 лет. При проведении глюкозотолерантного теста самый низкий уровень глюкозы (и соответст­вующие симптомы) наблюдаются, как правило, на 3—4-м часу, вслед за чем наступает реактивное повышение содержания сахара в крови.

Секреция инсулина у этих больных неоднородна. В большинст­ве случаев не выявляется увеличения ни максимального уровня инсулина, ни общей инсулиновой реакции. У некоторых больных отмечается запаздывание максимального повышения уровня инсу­лина после еды, но патогенетическое значение этого признака не­ясно [33]. Предполагается, что у части больных повышен тонус блуждающего нерва, что приводит к более быстрому опорожнению желудка и увеличению секреции инсулина [31, 36]. Однако отсут­ствуют данные, которые указывали бы на изменение секреции инсулина, желудочно-кишечных или контррегуляторных гормонов; механизмы печеночной ауторегуляции и чувствительность к инсу­лину у таких больных также не подвергались количественной оценке.

Симптомы, связанные с гипогликемией после еды, нарастая и уменьшаясь, могут существовать в течение многих лет, не прогрес­сируя со временем. Многие больные отмечают улучшение состоя­ния на фоне диетотерапии (см. ниже). Однако неясно, насколько это улучшение связано с коррекцией самой гипогликемии. Важным условием улучшения самочувствия больного может быть логичное объяснение происхождения симптомов и внимание врача к его жа­лобам. Следует упомянуть и о том, что у отдельных больных могут одновременно присутствовать гипогликемия после еды и психиче­ские расстройства.

Гипогликемия после еды наблюдается иногда у больных, перенес­ших операции на желудочно-кишечном тракте (например, гастрэктомия, гастроеюностомия или ваготомия с пилоропластикой). В ходе глюкозотолерантного теста у больных обнаруживается ха- рактерное усиление раннего развития гипергликемии и гиперин­сулинемии, сменяющееся быстрым уменьшением уровня глюкозы плазмы ниже нормы через 1,5—3 ч. Гипогликемия начинается обычно раньше, чем у больных с идиопатической формой синдро­ма, и выражена в большей степени. Особенно тяжелыми могут быть симптомы адренергического происхождения, и в редких слу­чаях наблюдались неврологические нарушения (обмороки и пара­личи). С терапевтической точки зрения важно отличать симптомы гипогликемии от характерных для «демпинг-синдрома». Последние появляются обычно гораздо раньше после приема пищи (через 30—60 мин) и сопровождаются не только симптомами адренерги­ческого генеза, но и жалобами на нарушение функции органов пи­щеварения (чувство переполнения в области эпигастрия, тош­нота).

Данные о том, что гипогликемия у таких больных появляется после приема глюкозы внутрь, но не после внутривенного введения ее, заставляют думать о возможных кишечных (а не островково­клеточных) дефектах в качестве основной причины этого состоя­ния [31]. Считают, что избыточное всасывание глюкозы, вторично обусловливающее раннюю гипергликемию и чрезмерную секрецию инсулина, является следствием быстрого опорожнения желудка. Хотя эта гипотеза и кажется привлекательной, усиленное раннее повышение уровня глюкозы в плазме наблюдалось у перенесших операцию на желудке больных даже при исключении эффектов скорости опорожнения желудка путем введения глюкозы в тощую кишку [37]. Интересно, что у некоторых больных язвенной бо­лезнью отмечается еще большее повышение уровня инсулина в плазме после приема глюкозы внутрь и частоты гипогликемии по­сле еды. Возможно поэтому, что операция просто усиливает пред­существующие нарушения в процессах всасывания глюкозы или высвобождения кишечных гормонов.

Давно известно, что гипогликемия после еды может быть ранним проявлением инсулинонезависимого (II тип, диабет взрослых) сахарного диабета [38]. У таких больных натощак уровень глюко­зы находится в пределах нормы, но рано повышается вследствие недостаточной секреции инсулина и отмечается поздняя гиперин­сулинемия вследствие гипергликемии на ранних этапах глюкозотолерантного теста. Гипогликемия развивается обычно через 3—5 ч, т. е. позднее, чем при алиментарной гипогликемии. Неизвестно, у какого процента больных в дальнейшем разовьется явный диабет, а у скольких при повторной проверке обнаружится нормализация результатов глюкозотолерантного теста. Неизвестно, кроме того, можно ли полностью относить гипогликемию за счет развивающей­ся гиперинсулинемии. При изучении реакции инсулина плазмы у больных в ранней стадии диабета не было найдено различий меж­ду лицами с гипогликемией и без нее.

Гипогликемию после еды наблюдали при ожирении, почечной глю­козурии и различных гормонодефицитных состояниях (гипопитуи­таризм, болезнь Аддисона, гипотиреоз). При ожирении, при кото­ром очевидную патогенетическую роль мог бы играть гиперинсу­линизм, в случаях гипогликемии не всегда отмечалось усиление реакции инсулина плазмы на прием глюкозы. При почечной глю­козурии важным патогенетическим фактором является, вероятно,. избыточное выведение глюкозы с мочой, тогда как при гормоно­дефицитных состояниях развитие этого феномена могло бы быть связано с изменением чувствительности к инсулину и/или нару­шением печеночных механизмов контррегуляции.

Общепринято, что при гипогликемии после еды благоприятное влияние оказывает ограничение углеводов в диете. Однако контро­лируемые исследования, результаты которых доказывали бы эф­фективность такого подхода к лечению, не проводились. С физио­логической точки зрения, этот подход имеет смысл, так как присту­пы гипогликемии возникают обычно после приема содержащих глюкозу продуктов. Лечение большинства больных может быть ограничено диетическими мероприятиями; применение медикамен­тозных средств показано редко.

По вопросу о степени ограничения углеводов имеются разно­гласия. Некоторые авторы советуют применять диету, содержащую очень малые количества углеводов (менее 100 г). Такие диеты при­водят к кетозу, нарушению толерантности к глюкозе и снижению откладывания аминокислот после приема белков. Парадоксально, что даже у здоровых людей, потребляющих такую диету, при боль­ших нагрузках глюкозой может обнаруживаться биохимическая гипогликемия [39]. Возможно поэтому, что почти полное исключе­ние углеводов может привести к усилению соответствующих симп­томов в случае несоблюдения диеты. Все это оправдывает совет начинать лечение лишь с умеренного ограничения углеводов, т. е. до 120—150 г. Большее значение имеет, вероятно, ограничение ти­па, а не количества углеводов. Простые сахара следует полностью исключить. Углеводы должны потребляться в виде крахмала (хлеб, рис, картофель, макаронные изделия) и принимать их нужно ма­лыми порциями и часто, т. е. 3 раза в день, а в промежутках— легкие закуски (тоже 3 раза). Если с помощью такой диеты эф­фект не достигается, тогда можно начать большее ограничение потребления углеводов.

У некоторых больных диетические мероприятия могут оказать­ся безуспешными, а в редких случаях симптомы гипогликемии мо­гут даже усиливаться, что должно насторожить врача в отноше­нии возможности гипогликемии натощак или, что более вероятно, может указывать на отсутствие связи между гипогликемией и соот- ветствующими жалобами больного. При неэффективности ограни­чения углеводов и отсутствии сомнений в гипогликемическом гене­зе симптомов рекомендуют различные медикаментозные средства.

Наиболее полезными могут оказаться антихолинергические вещества [31]. Поскольку они действуют путем задержки опорожне­ния желудка и снижения механической активности кишечника, они особенно показаны больным с алиментарной гипогликемией. Хотя сообщалось, что в отдельных случаях симптомы гипоглике­мии смягчаются под влиянием бигуанидов, опасность их примене­ния (например, развитие лактацидоза) перевешивает их возмож­ную пользу. Некоторые авторы предлагали применять препараты сульфонилмочевины больным в ранней стадии диабета. Однако убе­дительные данные о терапевтической эффективности этих средств отсутствуют. Определенное значение мог бы иметь ингибитор сек­реции инсулина дилантин, но отмечено лишь несколько отдельных случаев его успешного применения. Наконец, потенциально полез­ным средством считали пропранолол (анаприлин). Однако его не следует применять, поскольку имеются сообщения о том, что он усиливает гипогликемию у некоторых больных [40]. По всей вероят­ности, анаприлин блокирует симптомы гипогликемии, а не саму ги­погликемию как таковую.



Индуцированной гипогликемией называют такие состояния, при которых чрезмерное снижение уровня глюкозы в плазме обуслов­лено: 1) введением лекарственных средств (инсулин); 2) приемом токсических веществ (алкоголь); 3) врожденными дефектами ме­таболизма или необъяснимой чувствительностью, которые придают определенным ингредиентам диеты способность вызывать гипогли­кемию (например, врожденное нарушение толерантности к фрукто­зе, гипогликемия, индуцируемая лейцином). Последняя форма ги­погликемии является, таким образом, вариантом гипогликемии по­сле еды. Однако ее следует рассматривать именно в этом разделе потому, что гипогликемия в данном случае вызывается не самим приемом смешанной пищи, а специфическим метаболитом (напри­мер, фруктозой или лейцином) у предрасположенных лиц. Клини­ческое значение индуцированной гипогликемии подчеркивается тем фактом, что инсулиновая (у получающих инсулин больных) и ал­когольная гипогликемия являются двумя наиболее распространен­ными причинами гипогликемии у взрослых.

Поскольку у многих больных диабетом дистанция между оптималь­ной регуляцией уровня глюкозы в крови инсулином и развитием гипогликемии относительно невелика, неудивительно, что гипо­гликемия составляет серьезнейшую проблему при длительном юве­нильном диабете (I тип) без остаточной секреции инсулина. Менее часто она наблюдается у тучных больных диабетом взрослых (II тип), у которых всегда отмечается инсулинорезистентность. Этот вопрос подробно обсуждался в предыдущей главе, поэтому здесь будут рассмотрены лишь наиболее важные его аспекты.

Самыми частыми причинами повторных инсулиновых гипогли­кемии у больных диабетом являются: 1) хроническая передозиров­ка инсулина; 2) пропуск или задержка приема пищи; 3) тяжелая пли длительная физическая работа. Эти причины выявляются обычно путем тщательного сбора анамнеза. Погрешности в мето­дике инъекций, например, использование инсулина без предвари­тельного встряхивания сосуда с его раствором, ошибки при приго­товлении смесей инсулинов, случайная инъекция в мышцу (вместо подкожной), приводящая к более быстрому всасыванию инсу­лина, или инъекция в ту область, откуда инсулин всасывается с непостоянной скоростью (например, участки липоатрофии), могут иногда играть существенную роль в развитии гипогликемии. Тяже­лые повторные приступы гипогликемии могут иногда остро разви­ваться и у больных, обычно не склонных к гипогликемии. В этом случае нужно учитывать возможность: 1) развития почечной недо­статочности; 2) продолжения введения повышенных доз инсулина после ликвидации каких-либо привходящих стрессов или заболе­ваний; 3) развития других заболеваний, вызывающих повышение чувствительности к инсулину (например, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность); 4) ранних стадий беременности. В последнем случае гипогликемия может определяться «отсасыва­нием» глюкозы зародышевыми тканями и снижением запасов глюкогенных аминокислот (например, аланин) в тот момент, когда плацентарные гормоны с контринсулярными свойствами (напри­мер, прогестерон, ПЛЧ) присутствуют лишь в очень малых кон­центрациях [41]. Гипогликемию может обусловить также чрезмер­но «рьяное» лечение почечной глюкозурии (почечный порог для глюкозы при беременности всегда снижен). Тяжесть и длитель­ность гипогликемии у больных диабетом могут усиливаться вслед­ствие нарушения контррегуляторных реакций из-за автономной нейропатии [42].

Симптомы инсулиновой гипогликемии варьируют в зависимости от того, обусловлены они инсулином кратковременного, промежу­точного или длительного срока действия. Под влиянием инсулинов короткого действия (обычного или семиленте) уровень глю­козы снижается быстрее и поэтому преобладают симптомы адре­нергического происхождения. Под влиянием же инсулинов проме­жуточного срока действия и длительно действующих (NPH, ленте, ультраленте) зачастую более выражены нейроглюкопенические, а не адренергические симптомы, что объясняется более плавным и длительным уменьшением гликемии. Изредка больные, находящие­ся в полном сознании, могут впадать в ступор или кому без продро­мальных симптомов. Как уже отмечалось, резкое снижение уровня глюкозы в плазме у получающих инсулин больных диабетом может вызвать появление симптомов гипогликемии при концентрациях сахара (900—1000 мг/л), при которых эти симптомы в отсутствие диабета не возникают [5]. С другой стороны, если симптомы, сход­ные с признаками возбуждения адренергической системы, появ­ляются у больного при уровне глюкозы в плазме выше 1250— 1500 мг/л, то их нельзя отнести за счет быстрого снижения уров­ня глюкозы, и уменьшение дозы инсулина в этих случаях не пока­зано.

Препараты сульфонилмочевины иногда могут обусловить гипогли­кемию у больных диабетом взрослых (II тип), даже если их при­нимают в обычных терапевтических дозах. Часто это наблюдают s первые несколько дней после начала лечения. Иногда, однако, гипогликемия может развиваться на фоне длительного лечения без изменения дозы препаратов. Приступы гипогликемии, как правило, -связаны с приемом лекарственных средств или развитием состоя­ний, изменяющих обмен препаратов сульфонилмочевины. Пораже­ния печени приводят к увеличению срока гипогликемического дей­ствия бутамида, ацетогексамида и толазамида, так как эти вещества в норме метаболизируются именно в печени. Хлорпропамид и ацетогексамид могут вызывать гипогликемию у больных с почеч­ной недостаточностью, поскольку либо неизмененное вещество (хлорпропамид), либо его активный метаболит (в случае ацето­гексамида) экскретируется почками. Учитывая относительно высо­кую частоту азотемии у больных диабетом и очень длительный период полужизни хлорпропамида в норме (24—60 ч), это соедине­ние является особенно вероятным потенциальным индуктором тя­желой гипогликемии.

Развитие гипогликемии у больных, получающих препараты сульфонилмочевины, может определяться не только поражением печени или почек, но и взаимодействием лекарственных средств. Некоторые из них потенцируют эффекты сульфонилмочевинных препаратов за счет: 1) блокады их метаболизма в печени (напри­мер, сульфизоксазол и диоксикумарин); 2) снижения их экскре­ции с мочой (например, фенилбутазон); 3) самостоятельного гипо­гликемизирующего действия (например, салицилаты).

Возможность тайного введения самим больным инсулина или суль­фонилмочевинных препаратов следует учитывать во всех случаях гипогликемии натощак и гиперинсулинемии, особенно если речь идет о медицинских работниках, больных диабетом, или имеющих контакт с ними. Это чаще всего наблюдают у молодых девушек; подобное состояние может рассматриваться как один из вариантов синдрома Мюнхгаузена [43]. У таких лиц может и не быть явных психических расстройств, а в анамнезе могут быть указания на спонтанную гипогликемию. Больные диабетом могут заявлять о гипогликемических приступах у них, даже если они якобы отказы­ваются от применения инсулина. Гипогликемия у больных, нахо­дящихся в стационаре, не исключает того, что она вызвана искус­ственно, поскольку такие больные часто весьма изобретательно прячут нужное им вещество. Большую помощь может оказать тща­тельный поиск следов инъекций, не замечаемых при обычном обследовании.

У лиц, вводящих себе инсулин, при лабораторных анализах об­наруживают, как правило, периодическую гипогликемию в сочета­нии с чрезмерным повышением уровня инсулина в плазме. Суще­ственную помощь в диагностике оказывает обнаружение у людей, не страдающих диабетом, антител к инсулину. Однако антитела могут и отсутствовать в течение нескольких месяцев, и поэтому отрицательные результаты определения не исключают искусствен­но вызванной гипогликемии. Кроме того, присутствие антител — признак не патогномоничный. Описано несколько случаев спон­танной гипогликемии, обусловленной антителами, появляющимися вследствие аутоиммунного процесса (см. раздел «Аутоиммунная инсулиновая гипогликемия») [30]. Искусственно вызванная гипо­гликемия лучше всего диагностируется по наличию триады: гипо­гликемия, гиперинсулинемия и сниженный уровень С-пептида [19]. В отличие от эндогенной гиперинсулинемии (например, при ост­ровковоклеточной опухоли), которая всегда характеризуется од­новременным повышением уровня инсулина и С-пептида, экзоген­ная гиперинсулинемия приводит к вторичному угнетению эндоген­ной секреции инсулина и тем самым к снижению уровня С-пептида [19].

Особенно трудную проблему представляет искусственно вызван­ная гипогликемия у больных диабетом, получающих инсулин. У этих больных связанный с антителами проинсулин может обус­ловить ложное впечатление о повышении уровня С-пептида и по­этому дать основание для ошибочного диагноза островковоклеточ­ной опухоли. Этого лабораторного артефакта можно избежать, если определить содержание С-пептида в моче или осадить связанный с антителами проинсулин перед определением С-пептида в сыво­ротке [19].

У лиц, принимающих препараты сульфонилмочевины, опреде­ление С-пептида бесполезно, поскольку эти соединения стимулиру­ют эндогенную секрецию инсулина. Кроме того, они усиливают реакцию эндогенного инсулина на введение лейцина, что обуслов­ливает ложноположительные результаты теста на инсулиному. В связи с этим тайный прием сульфонилмочевинных препаратов может создать большие трудности для диагностики, нежели пере­дозировка инсулина. Однако существуют методы определения этих соединений в плазме. Кроме того, бутамид можно обнаружить и в моче, так как при подкислении он образует осадок (карбоксибутамид).

Гипогликемию могут вызывать многие лекарственные средства или их сочетания [44]. Однако без одновременного введения инсулина или приема препаратов сульфонилмочевины медикаментозное ле­чение осложняется гипогликемией чрезвычайно редко. В обширном обзоре литературы Seltzer выявил из 300 описаний всего 22 случая индуцированной лекарственными препаратами гипогликемической комы [44]. Чаще всего причиной гипогликемии служили салицилаты. Гипогликемия, вызванная салицилатами, практически во всех случаях наблюдалась у маленьких детей с тяжелым лихорадочным состоянием, по поводу которого и назначались большие дозы этих препаратов. Интоксикация салицилатами, однако, приводит к нару­шению кислотно-щелочного равновесия (дыхательный алкалоз и метаболический ацидоз) гораздо чаще, чем к гипогликемии.

Гипогликемию может вызывать и-блокирующее средство ана­прилин. Он усиливает гипогликемию не только у больных диабе­том, получающих инсулин, но и у лиц с алиментарной или идиопа­тической гипогликемией после еды [40]. Механизм, лежащий в основе такого эффекта, точно не установлен, но, по-видимому, заключается в индукции гиперчувствительности к инсулину, обус­ловленной снятием антагонистического действия адреналина, реа­лизуемого через-адренорецепторы.

Злоупотребление алкоголем несомненно является наиболее частой причиной гипогликемии у лиц, не страдающих диабетом. Вначале этот синдром относили за счет примесей, содержащихся в подполь­но производимых спиртных напитках, а не за счет самого этанола. Однако эту точку зрения пришлось оставить после того, как было показано, что тот же эффект может вызвать чистый этанол у плохо питающихся или здоровых лиц, голодавших в течение 48—72 ч.

Алкогольная гипогликемия наиболее распространена среди пьющих людей, которые не едят или едят очень мало в течение одного или более дней. Гипогликемия развивается обычно спустя 6—24 ч после приема алкоголя и поэтому его запах изо рта боль­ного может не ощущаться. Как правило, эти лица оказываются больными хроническим алкоголизмом, которые пьют в течение не­скольких дней и при этом мало едят. В анамнезе часто отмечаются повторные рвоты, что указывает на недостаточное поступление в организм калорий, за исключением содержащихся в алкоголе. Не­которые лица особенно восприимчивы к гипогликемизирующему действию алкоголя. К ним относятся: 1) маленькие дети, которые могут принять алкоголь случайно; 2) больные диабетом, получаю­щие инсулин; 3) больные с патологией гипофизарно-адреналовой системы (например, гипопитуитаризм, изолированная недостаточ­ность АКТГ и аддисонова болезнь).

Алкогольная гипогликемия обычно приводит к коме без пред­шествующих симптомов адренергического происхождения. По­скольку от больного алкоголем может не пахнуть, диагностика затруднена. Иногда без лабораторного исследования нелегко диф­ференцировать это состояние от острого алкогольного отравления. Важными отличительными клиническими признаками служат ги­потермия (вследствие гипогликемии) и одышка (вследствие сопут­ствующего лактацитоза), а также уровень алкоголя в крови ниже характерного для острого (мг/л) отравления (менее 1000 мг/л). Содержание глюкозы в плазме обычно крайне мало (ниже 300 мг/л) и не увеличивается при введении глюкагона. Уровень инсулина в плазме снижен и как правило наблюдается кетону­рия. Важным признаком является тяжелый метаболический аци­доз вследствие накопления молочной кислоты, а у некоторых боль­ных и сопутствующий алкогольный кетоацидоз [45]. Проведение печеночных проб бесполезно, и их результаты часто находятся в пределах нормы.

Диагноз алкогольной гипогликемии целиком основывается на указаниях в анамнезе на предшествующий прием алкоголя и обна­ружении гипогликемии в сочетании с незначительным повышени­ем уровня алкоголя и молочной кислоты в крови. После коррекции гипогликемии и возобновления приема пищи больным диагностиче­ские тесты мало информативны. После того как запасы гликогена при возобновлении питания восстановились, провокация алкоголем обычно не вызывает гипогликемию, а в условиях длительного голо­дания, на фоне истощения запасов гликогена, она не имеет диагно­стической ценности. Поскольку потребление алкоголя широко рас­пространено и часто усиливает гипогликемию вследствие других причин, нельзя полностью исключить возможность иного диагноза, особенно если гипогликемия развивается повторно. Может потре­боваться проведение пробы с голоданием в течение 72 ч для исклю­чения других причин развития гипогликемии натощак. Если алко­голь служит единственной причиной гипогликемии, то голодание (при условии, что прием алкоголя в это время будет исключен) не приведет к ее появлению.

Механизм алкогольной гипогликемии определяется метаболиз­мом этанола в печени и истощением запасов гликогена (рис. 11—4). Этанол окисляется главным образом с помощью цитоплазматиче­ского фермента алкогольдегидрогеназы. В результате этой реакции образуется ацетальдегид и происходит восстановление НАД в НАД •Н. Образованный таким образом ацетальдегид окисляется в ацетат под воздействием альдегиддегидрогеназы в присутствии НАД, выступающего в роли акцептора водорода. Таким образом. при метаболизме больших количеств этанола образуется избыток НАД•Н и отношение НАД•Н/НАД в клетках печени резко увели­чивается. Накопление НАД-Н способствует восстановлению пиру­вата в лактат. Поскольку образование глюкозы из главных пред­шественников глюконеогенеза лактата и аланина в качестве перво­го этапа требует их превращения в пируват, восстановление пиру-




Рис. 11—4. Механизм алко­гольной гипогликемии. В про­цессе обмена этанола накап­ливается НАД-Н, в результате чего происходит шунтирование гликолиза с образованием лак­тата из пирувата. Поскольку глюконеогенез из аланина или лактата требует вначале их превращения в пируват, такое шунтирование препятствует глюконеогенезу. Необходим также предварительный дефицит питания, поскольку ингибиторный эф­фект алкоголя на глюконеогенез проявляется только в условиях истощения запасов гликогена в печени.

вата с образованием лактата эффективно тормозит глюконеогенез. Кроме того, увеличение отношения НАД•Н/НАД в печени умень­шает вклад в глюконеогенез глицерина. Глицерин поступает в цепь глюконеогенеза путем окисления -глицерофосфата в диоксиацетонфосфат, а эта реакция зависит от восстановления НАД в НАД•Н. Подавляющее печеночный глюконеогенез действие алко­голя наблюдали и у человека с помощью изотопов. Kreisberg и соавт. [19] показали, что прием этанола здоровым человеком быст­ро угнетает включение лактата в глюкозу как в состоянии нато­щак, так и на фоне длительного голодания (48—72 ч). Кроме того, алкоголь снижал и превращение аланина (главной глюкогенной аминокислоты) в глюкозу. Поскольку печеночная продукция глюкозы после ночного голодания обусловливается на 75% глико­генолизом, гипогликемический эффект алкоголя проявляется толь­ко на фоне истощения запасов гликогена (т. е. после нескольких дней недостаточного питания), когда гомеостаз глюкозы зависит в основном от интактности механизмов глюконеогенеза. Это объ­ясняет тот факт, что алкогольная гипогликемия наблюдается почти исключительно у плохо питающихся лиц и/или у лиц, которые в течение нескольких дней принимали алкоголь и при этом очень мало ели.

Лечение алкогольной гипогликемии сводится к внутривенному введению глюкозы. Введение глюкагона не показано, так как в ус­ловиях истощения запасов гликогена реакция на этот гормон от­сутствует.


ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕЙЦИНУ


Хотя у здоровых лиц прием белка с пищей или инфузия амино­кислот стимулирует секрецию инсулина, симптомы гипогликемии появляются только под влиянием лейцина. Лейциновая гипоглике­мия может встречаться в качестве редкого врожденного дефекта обмена веществ, но может быть и приобретенной у больных гипер­инсулинизмом (инсулинома или незидиобластоз) или у здоровых лиц, принимающих препараты сульфонилмочевины.

Врожденная чувствительность к лейцину — обычно семейная патология, которой в равной степени поражаются представители обоего пола. Болезнь, как правило, обнаруживается в раннем дет­стве, проявляясь повторными приступами или нарушением нор­мального развития. Гипогликемия может наблюдаться и натощак, но особенно выражена после приема белковой пищи с высоким содержанием лейцина. Хотя у некоторых больных снижение уров­ня глюкозы в крови может наблюдаться и под влиянием метабо­литов лейцина (изовалериановой и -кетоизокапроновой кислот), а также других аминокислот с разветвленной цепью (изолейцин и валин), они оказывают далеко не столь сильное действие, как лейцин. С возрастом частота гипогликемических приступов умень­шается, так что у детей в возрасте 6—10 лет симптомы лейциновой гипогликемии встречаются редко. Тем не менее, если это состояние не будет диагностировано, могут развиться стойкие мозговые нару­шения.

Диагноз чувствительности к лейцину лучше всего устанавли­вается путем регистрации реакции инсулина и глюкозы плазмы на оральную нагрузку лейцином (150 мг/кг). У детей, чувстви­тельных к лейцину, прием ее вызывает резкую гиперинсулинеми­ческую реакцию, что в свою очередь приводит к глубокой гипогли­кемии. В отличие от этого у здоровых детей регистрируется гораздо меньший прирост уровня инсулина в плазме (на 5— 40 мкЕД/мл) и незначительное (на 50—100 мг/л) снижение кон­центрации глюкозы в плазме. У таких больных не повышена реакция инсулина ни на глюкозу, ни на бутамид.

Лечение направлено на снижение содержания лейцина (белка) в продуктах питания. Однако подобрать диету с достаточно низ­ким содержанием лейцина, чтобы предотвратить гипогликемию, но в то же время удовлетворить суточные потребности детей в белке, бывает нелегко. В таких случаях может быть полезно лечение диазоксидом [46]. Некоторые больные поддаются лечению глюкокор­тикоидами, но в отсутствие очень тяжелой гипогликемии к этому способу лечения прибегать не стоит из-за опасности нарушения роста.


НАСЛЕДСТВЕННОЕ НАРУШЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФРУКТОЗЕ


Это редкое нарушение обмена (называемое иногда фруктозе-ми е и) характеризуется тяжелыми симптомами со стороны желу­дочно-кишечного тракта и гипогликемией после приема продук­тов, содержащих фруктозу (например, сахароза в смесях для дет­ского питания, конфеты, фрукты). Оно наследуется как аутосом­но-рецессивный признак и встречается с равной частотой у лиц обоего пола. Родители больных детей как правило здоровы. У боль­ных обычно не проявляется никаких симптомов до того, как они впервые получат в пищу фруктозу, например при отнятии от гру­ди или при докорме фруктовыми соками. Применение детских питательных смесей, содержащих сахарозу, создает особую про- блему у больных детей. Прогноз у детей, питающихся искусствен­ными смесями, содержащими фруктозу, гораздо менее благоприя­тен, чем у вскармливаемых грудным молоком, исключающим воздействие фруктозы в раннем детстве. В более легких случаях опасные продукты исключают из диеты путем проб и ошибок, в диагноз в детстве вообще может быть не установлен.

Клиническая картина варьирует в зависимости от того, наблю­дается больной в младенчестве или в более позднем детстве. У мла­денцев повторное воздействие фруктозы обусловливает частые рвоты, дегидратацию, сонливость, судороги и нарушение развития. Печень увеличивается из-за накопления гликогена и/или жира, что в некоторых случаях сопровождается желтухой и патологиче­скими результатами печеночных проб. Могут наблюдаться наруше­ния функций проксимальных извитых канальцев почек. Почечные-повреждения сопровождаются аминоацидурией, фосфатурией, глю­козурией и потерей гидрокарбоната натрия, что напоминает синд­ром Фанкони. Если причина заболевания выяснена и фруктоза исключена из диеты, то все субъективные и объективные симпто­мы быстро исчезают. В отсутствие лечения болезнь может привес­ти к смерти в течение нескольких первых месяцев жизни. Если дети с нарушенной толерантностью к фруктозе достигают возраста 6—12 мес, то вероятность их благополучия значительно увеличива­ется, поскольку появляется возможность исключить сахарозу из диеты. Такие дети развиваются нормально как физически, так и психически, и симптомы заболевания у них появляются только в случае приема фруктозы. Когда это случается, начинается тяже­лая рвота и наступает нарушение сознания, что обусловливается гипогликемией.

Диагноз интолерантности к фруктозе устанавливают с помо­щью внутривенного фруктозотолерантного теста (3 г/м2 поверхности тела). Внутривенный способ введения предпочтительнее, так как позволяет избежать появления симптомов со стороны желудоч­но-кишечного тракта. После введения фруктозы уровень глюкозы в плазме снижается (а не повышается, как у здоровых лиц), не­смотря на одновременное снижение содержания инсулина в плазме. Кроме того, резко уменьшается содержание неорганического фос­фата в сыворотке, а также увеличивается экскреция фосфата а гидрокарбоната натрия с мочой и концентрации лактата в крови. Неспецифическими методами определения глюкозы в плазме поль­зоваться нельзя, так как гипогликемия может быть замаскирована высокой концентрацией фруктозы.

Главный дефект заключается в отсутствии фруктозо-1-фосфатальдолазы в печени и других органах. Содержание фруктозо-1,6-дифосфатазы также снижено (на 10—50% от нормы), но ее ак­тивность все же достаточна, чтобы поддерживать печеночный глюконеогенез на протяжении длительных периодов голодания. При введении фруктозы, однако, фруктозо-1-фосфат не подверга­ется метаболизму и накапливается, что обусловливает торможение трех ферментов. Во-первых, ингибируется фруктокиназа, в силу чего фруктоза плохо поглощается из крови. Во-вторых, фруктозо-1-фосфат в сочетании с низким внутриклеточным уровнем неорга­нического фосфата ингибирует фосфорилазу, препятствуя тем самым распаду гликогена. В-третьих, фруктозо-1-фосфат конку­рентно ингибирует фруктозо-1,6-дифосфатазу. Поскольку все трех­углеродные предшественники глюконеогенеза (лактат, аланин, пи­руват, глицерин) должны пройти через этот ферментативный этап, недостаточность данного фермента серьезно нарушает глюконео­генез. Таким образом, введение фруктозы вызывает гипогликемию, подавляя как гликогенолиз, так и глюконеогенез [47]. Острые симп­томы со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения функ­ции почечных канальцев, вероятно, также обусловлены изменени­ем внутриклеточного содержания фруктозо-1-фосфата и неоргани­ческого фосфата в слизистой оболочке кишечника и ткани почек.

Наследственное нарушение толерантности к фруктозе следует отличать от двух других нарушений метаболизма фруктозы, а именно доброкачественной фруктозурии и недостаточности фрук­тозо-1,6-дифосфатазы. Доброкачественная фруктозурия — это ред­кая семейная аномалия, вызываемая отсутствием фермента фруктокиназы. Без фосфорилирования фруктоза не может быстро поступать в клетки. В результате нагрузка фруктозой вызывает чрезмерное увеличение ее содержания в плазме и попадание в мочу. Последнее можно спутать с глюкозурией (при применении неспецифических реакций, например, клинитеста) и ошибочно диаг­ностировать сахарный диабет. Это состояние легко отличить от интолератности к фруктозе по тому, что прием фруктозы не вызыва­ет симптомов гипогликемии. Больные совершенно не предъявляют жалоб и поэтому не нуждаются в лечении.

При дефиците фруктозо-1,6-дифосфатазы после приема боль­ших количеств фруктозы развиваются выраженная гипогликемия и лактацидоз. Однако прием меньших количеств фруктозы не вызывает ни гипогликемии, ни симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Заболевание в подобном случае распознается обычно в раннем детстве по выраженной гипогликемии и лактацидозу, появляющихся при лихорадочных заболеваниях. Характерна гепатомегалия, но в анамнезе редко можно встретить указания на появление симптомов после приема фруктозы или сахарозы. В от­личие от интолерантности к фруктозе, для которой характерна эугликемия при голодании, при этом заболевании длительное голо­дание всегда приводит к гипогликемии по мере истощения запасов гликогена [48]. Введение глицерина также вызывает гипогликемию у этих больных, что не наблюдается при интолерантности к фрук­тозе.

Основной дефект заключается в полном отсутствии фруктозо-1,6-дифосфатазы, одного из ограничивающих скорость ферментов глюконеогенеза в печени. Продукция глюкозы этим органом оста­ется нормальной, пока в нем присутствует гликоген. Однако после истощения его запасов развивается гипогликемия.


ГИПОГЛИЦИН


Прием в пищу незрелых плодов дерева Blighia sapida вызывает тяжелое заболевание, характеризующееся рвотой и гипогликеми­ческой комой. Эти плоды широко распространены на Ямайке, где-они составляют главную часть продуктов питания. Хотя это дерево-растет повсюду в тропиках (Западная, Центральная Африка и юг Флориды), его плоды употребляют в пищу лишь на Ямайке. Отсю­да и появилось название «ямайкская рвотная болезнь».

Заболевание чаще всего наблюдается у маленьких плохо пита­ющихся детей; для взрослых оно не характерно. Неизвестно, обла­дают ли маленькие дети метаболической предрасположенностью к этому заболеванию или они просто употребляют незрелые плоды. В типичных случаях у ребенка внезапно развиваются тошнота в тяжелая рвота. Появляются резкая слабость и в некоторых слу­чаях судороги, которые могут закончиться смертью. Наиболее важ­ным лабораторным признаком является выраженная гипоглике­мия. Нередко обнаруживается уровень глюкозы в плазме ниже 200 мг/л. Кроме того, может развиться метаболический ацидоз, который нельзя отнести за счет кетоновых тел или лактата. Аци­доз обусловлен накоплением органических кислот (дикарбоновые и короткоцепочечные жирные), что обсуждается ниже. Общий срок течения болезни колеблется от нескольких часов до 2—3 дней..

Ядовитым веществом в незрелых плодах этого дерева является гипоглицин А (L--амино-бета-[метиленциклопропил]-пропионовая кислота). В организме это соединение подвергается дезаминиро­ванию и окислительному декарбоксилированию с образованием метиленциклопропилацетата (МЦПА), который и служит собст­венно токсичным агентом. Это вещество является мощным инги­битором нескольких дегидрогеназ короткоцепочечного ацил-СоА [49] и, кроме того, может конкурировать с длинноцепочечными жирными кислотами за карнитин, который необходим для их транспорта в митохондрии, в которых они окисляются [50]. В ре­зультате МЦПА приводит к торможению окисления длинноцепо­чечных жирных кислот, а также к накоплению короткоцепочечных жирных кислот (например, гексановой, масляной и изовалериановой) и необычных среднецепочечных дикарбоновых кислот (например, глютаровой, адипиновой, супериновой, себациновой в этилмалоновой). Торможение окисления жирных кислот обуслов­ливает подавление глюконеогенеза вследствие снижения содержа­ния ацетил-СоА — аллостерического активатора глюконеогенного фермента пируваткарбоксилазы. Резкое повышение уровня дикар­боновых кислот (глютарат, этилмалонат) еще больше угнетает глюконеогенез за счет торможения митохондриального транспорта малата и уменьшения тем самым содержания оксалацетата для превращения в фосфоенолпируват. Поскольку жирные кислоты в таких условиях не могут эффективно окисляться с образованием АТФ, усиливается необходимость в утилизации глюкозы для удов­летворения энергетических потребностей организма. Блокада про­дукции глюкозы в сочетании с увеличением ее утилизации приво­дит к быстрому истощению запасов гликогена в печени и развитию гипогликемии.

Лечение направлено на восстановление уровня глюкозы в крови путем экзогенного введения сахара. Однако коррекция гипогли­кемии может и не предотвратить наступления смерти. Неизвестно, определяется неэффективность лечения необратимостью измене­ний, вызванных тяжелой гипогликемией, или широким разнообра­зием токсических продуктов, образующихся из гипоглицина А.


ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ


При предъявлении больным жалоб, указывающих на возможность развития у него гипогликемии, необходимо начать исследования для выявления гипогликемии, и если оно подтвердится, следует вы­явить этиологический фактор. Диагностическое обследование дол­жно строиться логично и основываться на тщательном сборе анам­неза и учете физикальных данных. Специальные тесты следует-проводить только по четким показаниям.


АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ


Подробный анамнез имеет решающее значение как для выбора объема и последовательности лабораторных исследований, так и для выявления потенциальных причин гипогликемии. Главной за­дачей должна служить оценка вероятности того, что жалобы дей­ствительно появляются вследствие развития гипогликемии после-еды или натощак. Если это нельзя исключить, то обычно возникает необходимость в проведении более широкого исследования. Важно поэтому, чтобы врач полагался не только на слова самого больного, но и опросил членов его семьи и знакомых. Кроме того, многие больные не подозревают о связи появления жалоб с голоданием. Нужно специально выяснить, не пропускал ли больной завтрака или ленча к моменту появления соответствующих симптомов.

Другие важные диагностические указания могут быть получе­ны путем тщательного опроса, который должен включать следую­щие пункты: 1) анамнез появления приступов, указывающих на гипогликемию натощак, а не после еды; 2) недавно замеченное-увеличение массы тела или появление симптомов после физической нагрузки (подозрение на инсулиному); 3) надпочечниковая ила гипофизарная недостаточность; 4) перенесенные ранее операции на желудочно-кишечном тракте; 5) заболевание в семье диабетом (гипогликемия после еды) или выявленные больные с гипоглике­мией (ферментативный дефект печени); 6) связь больного с меди­циной (подозрение на искусственно вызываемую гипогликемию); 7) чрезмерное потребление алкоголя.

Физикальное обследование обычно менее информативно, осо­бенно в отношении гипогликемии после еды или при подозрении на инсулиному. Однако некоторые заключения можно сделать и на основании специфических физикальных признаков. Например, полезные сведения можно получить, если есть признаки эндокринного заболевания, нарушения функции печени, хронического алко­голизма и внепанкреатической опухоли (новообразования в брюш­ной полости).


ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОБЫ


Диагностика гипогликемии и ее причин во многом основывается на лабораторных данных. Лабораторные пробы должны быть ин­дивидуализированы в соответствии с конкретным подозреваемым заболеванием; другими словами, лабораторные исследования нуж­но варьировать в зависимости от того, подозревается ли развитие гипогликемии натощак на основании клинических данных.

Если клинические симптомы позволяют заподозрить гипоглике­мию после еды и врач уверен, что гипогликемию натощак в каче­стве диагноза можно исключить, то обычно требуется проведение только 5-часового глюкозотолерантного теста (рис. 11—5). Гипо­гликемию после еды можно исключить, если симптомы не появля­ются, несмотря на снижение уровня глюкозы в плазме ниже 500 мг/л. Если в ходе перорального глюкозотолерантного теста на­блюдается биохимическая или сопровождающаяся симптомами гипогликемия, то обычно отпадает необходимость в проведении дальнейшего исследования. Однако специфический характер сахар­ной кривой должен насторожить врача в отношении возможности более серьезного заболевания, вызывающего симптомы гипоглике­мии. Если гипогликемия относится к реактивному варианту, она имеет лишь транзиторный характер, и уровень глюкозы в плазме восстанавливается до исходного через 4—6 ч (т. е. к окончанию теста). Иногда, однако, это позднее восстановление отсутствует и происходит прогрессивное уменьшение концентрации глюкозы. Последнее наблюдается у больных с гипогликемией после еды лишь в редких случаях и более характерно для больных с инсу­линпродуцирующими островковоклеточными опухолями. Этот диа­гноз необходимо исключить с помощью пробы с длительным голо­данием.





Рис. 11—5. Схема обследования больного при подозрении на реактивную гипогликемию (после еды).





Рис. 11—6. Схема обследования больного при подозрении на гипогликемию натощак.


При подозрении на гипогликемию и невозможности на основа­нии анамнеза исключить ни гипогликемию после еды, ни гипогли­кемию натощак, диагностические процедуры значительно усложняются. Чтобы выяснить, имеется ли гипогликемия после еды,. опять-таки можно провести пероральный глюкозотолератный тест, однако он мало или совсем неинформативен при диагностике гипо­гликемии натощак. Следовательно, если последняя представляется реальной возможностью, то лучше провести пробу с голоданием (рис. 11—6). Это можно осуществить в условиях стационара с лишением больного еды на 72 ч; у детей голодание следует огра­ничить 24—36 ч в зависимости от возраста. Проба с голоданием несет две очень важные функции. Во-первых, за очень редкими исключениями, она позволяет установить, имеется ли заболевание» приводящее к гипогликемии в состоянии голода. Во-вторых, плано­мерное определение концентраций не только глюкозы, но и инсу­лина в плазме в процессе голодания служит лучшим средством выяснения вопроса о том, определяется гипогликемия чрезмерной секрецией инсулина или нет. В этой связи важно отметить, что гиперинсулинизм нельзя оценить, определяя уровень инсулина в пробах плазмы, получаемых в пределах нескольких часов после еды или введения глюкозы. Реакция инсулина плазмы в этих условиях широко варьирует и в норме, что не позволяет надежно разграничить нормальный и повышенный уровень инсулина. Кро­ме того, если гипогликемия развивается через несколько часов по­сле приема глюкозы (например, при гипогликемии после еды), то снижение уровня глюкозы в плазме обычно предшествует сниже­нию концентрации в ней инсулина. Если пробы крови берут сразу же после быстрого снижения уровня глюкозы, то концентрация инсулина в плазме может все еще оставаться повышенной, что может обусловить постановку неверного диагноза неадекватной гиперинсулинемии.

У больного с гипогликемией после ночного голодания одновре­менное определение в утренние часы уровня глюкозы и инсулина в плазме должно быть достаточным для установления диагноза. Подвергать больного с подтвержденной гипогликемией после крат­ковременного голодания 72-часовому голоданию нецелесообразно и даже чрезвычайно опасно. В некоторых случаях, когда на основа­нии анамнеза получают не очень убедительные данные о гипогли­кемии, может оказаться достаточным уже 18-часовое голодание (отказ от завтрака) с отбором пробы крови на одновременное опре­деление уровня глюкозы и инсулина перед ленчем. Если содер­жание глюкозы в плазме остается более 700 мг/л, то дальнейшие исследования могут и не понадобиться.

После выявления гипогликемии натощак проведение дальней­ших диагностических процедур зависит от реакции инсулина плаз­мы на голодание (см. рис. 11—6). Если гиперинсулинемия нато­щак не вызывает сомнений и появляется подозрение на искусствен­ную гипогликемию, то прежде чем рассматривать вопрос об операции, следует определить С-пептид и присутствие других гипогликемизирующих агентов. Провокационные тесты на секре­цию инсулина (например, введение бутамида, глюкагона или лей­цина) или определение концентрации проинсулина необходимы только у больных при сомнениях в диагнозе гиперинсулинемии.

При развитии гипогликемии в процессе голодания с соответст­вующим снижением концентрации инсулина в плазме нужно учи­тывать возможность разнообразных расстройств. Это можно запо­дозрить уже у постели больного, определив кетоновые тела в моче (кетонурия практически отвергает возможность гиперинсулинеми­ческой гипогликемии) и тем самым начать действовать до получе­ния из лаборатории результатов анализа на инсулин. В большин­стве случаев причину гипогликемии при этом удается обнаружить с помощью исследования состояния печени или эндокринной си­стемы или поисков внепанкреатической опухоли. Иногда может возникнуть необходимость в биопсии печени (ферментативный пе­ченочный дефект) или специальном изучении процессов печеноч­ного глюконеогенеза (инфузия аланина). Наконец, следует пом­нить, что одна из наиболее распространенных причин гипоглике­мии — прием алкоголя — не поддается выявлению различными диагностическими методами. Диагноз в этом случае основывается на анамнестических данных о приеме алкоголя при плохом пита­нии и определимых количеств алкоголя в крови.